La resistencia antimicrobiana representa uno de los mayores desafíos para la salud pública global. A medida que las bacterias desarrollan mecanismos para evadir los efectos de los antibióticos, tratamientos que durante décadas fueron eficaces comienzan a fallar. Este fenómeno amenaza con volver inútiles medicamentos esenciales y expone a millones de personas a infecciones que podrían volverse intratables con los métodos existentes.

En un estudio publicado en la revista Chemical Science, un equipo de científicos del Instituto Ineos de Investigación Antimicrobiana (IOI) de la Universidad de Oxford reportó un avance metodológico con implicancias directas en la lucha contra bacterias resistentes. El trabajo describe el desarrollo de un nuevo ensayo fluorescente que permite identificar inhibidores capaces de bloquear una de las principales enzimas responsables de la resistencia a tetraciclinas: Tet(X).

Una nueva amenaza para los antibióticos más usados

Las tetraciclinas son una familia de antibióticos de amplio uso clínico y veterinario, que son utilizadas para tratar desde infecciones respiratorias y urinarias hasta enfermedades de transmisión sexual Además de su uso en medicina humana, estas moléculas se emplean de forma masiva en la producción animal como promotores de crecimiento. Este uso extendido creó las condiciones para la aparición de resistencias, que se producen cuando las bacterias encuentran formas de neutralizar o expulsar el medicamento antes de que cumpla su función.

Uno de los métodos más eficaces que desarrollaron algunas cepas bacterianas consiste en producir enzimas destructoras, como Tet(X). El componente pertenece a una familia conocida como destructasas de tetraciclina (TDases), y actúa degradando el antibiótico antes de que logre inhibir al ribosoma bacteriano.

Lo alarmante es que Tet(X), a diferencia de otros mecanismos de resistencia, es capaz de inactivar las llamadas “tetraciclinas de tercera generación”, como la tigeciclina, diseñadas precisamente para superar otras formas de evasión bacteriana.

Se puede entender al antibiótico como una herramienta diseñada para desactivar un engranaje esencial de la bacteria. La enzima Tet(X) funciona como una sustancia corrosiva que estropea esa herramienta antes de que pueda hacer su trabajo. Así, el mecanismo de la bacteria sigue funcionando sin interrupciones.

El experimento fluorescente que permite identificar inhibidores

Para contrarrestar la acción de Tet(X), investigadores de Oxford desarrollaron un nuevo ensayo que permite evaluar de forma rápida y precisa qué moléculas pueden bloquear esta enzima. El método se basa en una sonda fluorescente: una versión modificada del antibiótico minociclina, junto a un colorante que emite luz cuando se encuentra unida a Tet(X). Si una molécula inhibidora desplaza a la sonda, la fluorescencia cambia, lo que indica que es una posible candidata.

“Hemos descubierto compuestos prometedores y desarrollado una sólida plataforma de análisis para acelerar el desarrollo de inhibidores de tetraciclina, sentando las bases para terapias combinadas de nueva generación”, declaró el profesor Christopher Schofield, director del área de Química del IOI y autor principal del estudio, en un comunicado oficial de la Universidad de Oxford.

Este sistema, conocido como ensayo por polarización de fluorescencia, ofrece varias ventajas respecto a métodos anteriores. Mientras que los tradicionales medían indirectamente la actividad enzimática mediante absorción de luz, la nueva técnica mide de forma directa la competencia por el sitio activo de la enzima. Esto permite trabajar con miles de compuestos de forma simultánea y con menos interferencias de lectura.

Esto puede pensarse como una pista de aterrizaje iluminada. La sonda fluorescente es como un avión que aterriza y activa las luces del suelo. Si otro avión (el inhibidor) logra ocupar ese espacio, las luces cambian. Esa variación en la señal indica que el nuevo avión desplazó al anterior, lo que permite detectar con precisión quién se instaló en el sitio clave.

Compuestos ya conocidos, nuevas funciones contra la resistencia

Con la herramienta validada, los investigadores aplicaron el ensayo a una biblioteca de 3200 fármacos ya aprobados o en uso clínico. Este enfoque busca darle una segunda vida a moléculas ya conocidas, lo que reduce los tiempos y costos de desarrollo. Seis compuestos demostraron capacidad para inhibir Tet(X), entre ellos, el antipsicótico trifluoperazina, su análogo prochlorperazina y tegaserod, un medicamento que activa receptores relacionados con la serotonina, usado para trastornos gastrointestinales.

Estos compuestos fueron luego analizados mediante cristalografía de rayos X, técnica que permite observar la forma tridimensional de una molécula a nivel atómico, para confirmar su modo de unión al sitio activo de Tet(X). Las imágenes revelaron que estos fármacos no solo se acoplan al mismo lugar que las tetraciclinas, sino que además inducen reacomodamientos estructurales únicos en la enzima.

En palabras de Matthew Beech, primer autor del estudio: “Nuestra sonda fluorescente recién desarrollada nos ha ayudado a descubrir medicamentos existentes, como antipsicóticos y antipalúdicos, que pueden utilizarse para proteger a los antibióticos de tetraciclina. Las estructuras cristalinas también han revelado cómo estos compuestos se unen a Tet(X), lo que ha abierto nuevas estrategias de diseño. Ahora trabajaremos para refinar estas moléculas, con el objetivo final de ofrecer una nueva terapia combinada que pueda utilizarse en entornos clínicos“.

Aunque los compuestos identificados muestran actividad prometedora, aún no alcanzan los niveles necesarios para considerarse terapias clínicas. Como afirmó el profesor Schofield: “Combinar estos antibióticos con inhibidores que bloquean la degradación enzimática es esencial para proteger estos fármacos. Esta estrategia ha tenido un gran éxito con los antibióticos de penicilina, como la augmentina, pero no se ha adoptado con otras clases de antibióticos“, aclararon.